sintomatología residual
Análisis de la publicación “Combinación de agomelatina con desvenlafaxina en depresión con sintomatología residual”.
Actas Españolas de Psiquiatría. Edición especial Octubre 2020
- Introducción
- Mecanismos farmacodinámicos complementarios implicados en el efecto antidepresivo de
la agomelatina y la desvenlafaxina - Argumentos que justifican la combinación de agomelatina con desvenlafaxina:
3.1. Farmacodinámicos
3.2. Con respecto a neurotoxicidad, neurogénesis y neuroprotección
3.3. Farmacocinéticos
3.4. De tolerabilidad y seguridad - Conclusiones
Combinación de agomelatina con desvenlafaxina en depresión con sintomatología residual
- Introducción
Actualización en Depresión
• En la práctica clínica, una respuesta inadecuada al tratamiento antidepresivo es muy frecuente.
• En aproximadamente 2/3 de los pacientes tratados con un antidepresivo, a la dosis adecuada
y durante un período de tiempo adecuado, es necesario tomar medidas adicionales.
• Existen varias estrategias de tratamiento alternativo con una amplia variedad de agentes y
combinaciones, siendo las más contrastadas:
• Optimización: aumento de la dosis inicial del antidepresivo con el que el paciente está siendo
tratado.
• Cambio o switching a otro antidepresivo de clase o mecanismo de acción diferente.
• Combinación de dos antidepresivos de diferentes clases farmacológicas.
• Potenciación: adición al antidepresivo inicial de otros agentes farmacológicos que no pertenecen
a grupos de antidepresivos convencionales.
A pesar de la extensa literatura existente sobre la combinación de antidepresivos, esta se ha
centrado en las asociaciones de antidepresivos (ADT) con inhibidores de la monoaminooxidasa
(IMAO) o con inhibidores selectivos de serotonina de la recaptación (ISRS), generalmente no
recomendables por sus efectos adversos, y combinaciones de ISRS con bupropión o ISRS con
reboxetina, cuya evidencia clínica basada en ensayos clínicos controlados es escasa.
• A este respecto, los autores exponen una serie de argumentos que, a su criterio, podrían
justificar la combinación de agomelatina con desvenlafaxina, dado que:
– Agomelatina presenta un mecanismo totalmente diferencial al de los antidepresivos
convencionales, ya que no actúa inhibiendo la recaptación de monoaminas.
– No parece existir información sobre desvenlafaxina en combinación con otros antidepresivos, en
el caso de una respuesta insuficiente al tratamiento.
- Mecanismos farmacodinámicos complementarios implicados en el
efecto antidepresivo de la agomelatina y la desvenlafaxina
3.1. Argumentos farmacodinámicos que justifican la combinación de desvenlafaxina con agomelatina
• Los mecanismos implicados en los efectos antidepresivos de la desvenlafaxina (inhibición de los transportadores de 5-HT y NA) y agomelatina (agonista del receptor MT1 y MT2 y antagonista de receptores 5-HT2C), pueden considerarse complementarios.
• La «estrategia de combinación» de desvenlafaxina con cualquier antidepresivo que aumente la tasa de monoaminas empeoraría la tolerabilidad sin conseguir mayor eficacia antidepresiva.
• Por este motivo, la combinación de desvenlafaxina con otro antidepresivo noradrenérgico o serotoninérgico no parece razonable ya que desvenlafaxina, a una dosis de 50 mg/día, produce una inhibición de la recaptación de 5-HT y NA suficiente para conseguir el efecto terapéutico, con una buena tolerabilidad.
Agomelatina presenta mecanismos de acción complejos y sustancialmente diferentes a los aportados por otros antidepresivos:
– Muchos de los síntomas de la depresión, como la anhedonia y la pérdida de motivación, implican mecanismos cerebrales que están regulados por neuronas dopaminérgicas.
– Sin embargo, pocos antidepresivos tienen efectos directos sobre la neurotransmisión dopaminérgica, con la excepción de los IMAO y del bupropión.
– Por ello, la potenciación funcional dopaminérgica inducida por agomelatina podría ser un mecanismo que avale la combinación con desvenlafaxina, ya que este antidepresivo inhibe la recaptación de 5-HT y NA sin afectar a la de DA.
3.2. Argumentos con respecto a neurotoxicidad, neurogénesis y neuroprotección que justifican la combinación de agomelatina con desvenlafaxina
• Los efectos negativos sobre la neurogénesis y la neuroprotección pueden revertirse mediante varios tratamientos antidepresivos.
• Sin embargo, no todos los antidepresivos afectan igualmente a los mecanismos de neurotoxicidad y neuroplasticidad.
• Las sustancias relacionadas con estos mecanismos son:
– Los corticosteroides y el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal
– El glutamato
– El BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor)
• Además, todos estos mecanismos guardan una estrecha relación con el estrés oxidativo
Efecto sobre los corticosteroides y el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal
– Dado que en la agomelatina revierte las alteraciones del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal presentes en la depresión, normalizando los niveles de cortisol y desvenlafaxina carece de esta propiedad farmacológica, la combinación de ambos antidepresivos podría ser de interés para abordar la depresión a través de diferentes dianas terapéuticas.
• Efecto sobre el glutamato
– Otro factor agresivo desencadenado por el estrés es la liberación excesiva de glutamato.
– La agomelatina actúa presinápticamente, disminuyendo la liberación de glutamato, lo que resulta en menos excitotoxicidad. No existen datos en la literatura que relacionen desvenlafaxina con mecanismos glutamatérgicos.
– Por tanto, puesto que la desvenlafaxina es un inhibidor dual de transportadores de serotonina y noradrenalina, la adición de agomelatina aportaría mecanismos complementarios que podrían además favorecer la neuroprotección.
Efecto sobre el BDNF
– Además de los dos factores agresivos incrementados en la depresión por el estrés anteriormente mencionados, (aumento del cortisol y glutamato), se produce la reducción de una neurotrofina neuroprotectora, BDNF, lo que se ha relacionado con anomalías estructurales y deterioro funcional del hipocampo y otras áreas cerebrales.
– Datos experimentales y clínicos indican que agomelatina induce el aumento de BDNF, lo que se relacionó con una mejoría de la anhedonia.
– Desvenlafaxina muestra efecto antidepresivo asociado a una normalización de los niveles de BDNF, por lo que la combinación de ambos antidepresivos podría ser complementaria en el tratamiento de la depresión al reforzar la acción de la BDNF.
• Interrelación con el estrés oxidativo
– El estrés oxidativo se ha asociado con la depresión mayor.
– Por lo tanto, podríamos pensar que la bien estudiada capacidad antioxidante de la agomelatina, que se muestra en varios modelos de estrés oxidativo, es un argumento adicional para la combinación con desvenlafaxina.
3.3. Argumentos farmacocinéticos que justifican la combinación de desvenlafaxina con agomelatina
• La desvenlafaxina es el principal metabolito activo de la venlafaxina, pero ambos fármacos tienen un perfil farmacocinético bien diferenciado:
– Así, la venlafaxina es extensamente metabolizada citocromo P450, dando lugar a varios metabolitos, entre los que se encuentra la desvenlafaxina como metabolito activo.
– Por el contrario, la desvenlafaxina no se metaboliza a través del CYP450, por lo que la posibilidad de interacciones metabólicas es prácticamente inexistente
• La agomelatina, por su parte, es metabolizada por la isoenzima CYP1A produciendo en su mayoría metabolitos inactivos.
• Por tanto, las posibilidades de interacciones farmacocinéticas de agomelatina con desvenlafaxina son inexistentes, lo que es un argumento más para justificar esta combinación.
3.4. Argumentos de tolerabilidad y seguridad que justifican lacombinación de desvenlafaxina con agomelatina
• Disfunción sexual: la combinación de agomelatina y desvenlafaxina puede resultar del máximo interés, ya que, además de sus efectos antidepresivos y ansiolíticos, respetan la funcionalidad sexual, lo que a su vez facilita la adherencia al tratamiento.
• Peso corporal e IMC: En los estudios a largo plazo no hubo diferencias ponderales entre la desvenlafaxina y el placebo. Por su parte, la agomelatina es uno de los pocos antidepresivos que tiene un comportamiento neutral sobre el peso corporal. Por tanto, parece interesante la combinación de estos dos antidepresivos, ya que no solo mejoran la salud mental sino que también colaboran en el mantenimiento de la salud física.
• Intervalo QTc: Algunos antidepresivos pueden prolongar el intervalo QTc, lo que puede traducirse por una arritmia ventricular grave. Con desvenlafaxina no se han observado modificaciones significativas del QTc, lo que supone una seguridad adicional del antidepresivo. Asimismo, la agomelatina que se ha estudiado a una dosis supraterapéutica, observándose que no tiene efecto sobre el intervalo QTc.
Por estos argumentos, se propone el empleo de desvenlafaxina y agomelatina en combinación, dada la buena tolerabilidad de ambos fármacos.
3.4. Argumentos de tolerabilidad y seguridad que justifican la combinación de desvenlafaxina con agomelatina
Conclusiones
Bibliografía
• Álamo C, López-Muñoz F. Combinación de agomelatina con desvenlafaxina en depresión con sintomatología residual”. Actas Españolas de Psiquiatría.
Edición especial Octubre 2020
